当前位置： 大肠息肉的症状 > 大肠息肉后遗症 > 研究成果荟萃结直肠癌相关危险因素与锯
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ClinicalTrialsCommunication
研/究/成/果/荟/萃
March，Vol2，No.1
专家简介
何晓生
副主任医师，医院胃肠外科二区行政副主任、发展规划处副处长。
研究方向为结直肠癌的综合防治。围绕早期预防、精准分型、个体化监测等结直肠癌筛查的关键临床问题取得了以下成果：优化了结直肠肿瘤一级预防策略；深化了结直肠癌与癌前病变的精准分型；细化了结直肠癌前病变的个体化监测方案。近5年以来，分别在JAMAOncol、Gastroenterology、IntJEpidemiol、IntJCancer、JCrohnsColitis、EBioMedicine、InflammBowelDis等国际知名期刊发表论文，SCI收录20余篇，其中第一作者（含共一作者）或共同通讯作者15篇。主持国家自然科学基金青年项目1项（已结题）和面上项目1项（在研）。
担任中国医疗保健国际交流促进会胃肠外科分会委员、海峡两岸医药卫生交流协会消化道外科专业委员会委员、《中华胃肠外科杂志》通讯编委。
原文题录
AssociationBetweenRiskFactorsforColorectalCancerandRiskofSerratedPolypsandConventionalAdenomas[J].Gastroenterology,,(2):-.
摘要
背景与目的：锯齿状息肉（SPs）和传统腺瘤均被认为结直肠癌（CRC）的癌前病变，它们可能通过不同的发病机制起病。通过对来源于3个大型前瞻性队列的数据进行分析，我们发现了传统腺瘤和锯齿状息肉发生异同的危险因素。
方法：我们从NHS、NHS2和HPFS队列中收集了所有患有锯齿状息肉或传统腺瘤的患者信息，其中包含了名进行了结肠镜检查（包含乙状结肠镜）的参与者，研究对象的生活方式数据每2-4年收集一次，直至随访过程中首次发现结肠息肉。我们评估了13项结直肠癌相关危险因素对锯齿状息肉及传统腺瘤的影响，并进一步探索这些危险因素与息肉组织病理学特征的相关性。
结果：研究随访18-20年。在随访期内总共记录了位患者患有锯齿状息肉，位患有传统腺瘤，以及位同时患有锯齿状息肉和传统腺瘤。吸烟、酒精摄入、身高、体重指数（BMI）以及结直肠癌家族史是锯齿状息肉和传统腺瘤发生的危险因素，而Ω-3脂肪酸及维生素D的高摄入可降低锯齿状息肉和传统腺瘤的发生风险。这种关系在同时患有锯齿状息肉和传统腺瘤的患者表现更为明显。相对于传统腺瘤，吸烟、酒精摄入及BMI和锯齿状息肉发生的关联性更强（P＜0.05）；而更多的体育活动、总叶酸和钙的高摄入可降低传统腺瘤的发生风险，而与锯齿状息肉的发生关系不大。无论对锯齿状息肉抑或传统腺瘤，远端结肠和直肠的解剖位置、＞10mm以及恶性倾向的组织学特征，针对上述关联性趋势表现更为明显。
结论：通过一项对3个大型前瞻性队列的数据分析，我们发现尽管锯齿状息肉和传统腺瘤有一些共同的危险因素，有某些因素可能与某一种息肉类别的关联性更强。这一结果为结直肠肿瘤的病因异质性提供了支持。
关键词
体重指数、间期结直肠癌、无蒂锯齿状息肉、肿瘤监测
1
前言
在过去的数十年中，结直肠癌（CRC）一直被认为通过“传统腺瘤-癌通路”发展而来[1]。然而，越来越多的证据表明，锯齿状息肉亦是CRC的另一种癌前病变，通过“锯齿状息肉-癌通路”发展为CRC的途径约占1/3[2、3]。锯齿状息肉被认为在间期CRC的发生中发挥着重要作用，间期CRC的定义是一类在内镜筛查及监测的间隔期内发生的肿瘤[4]。根据年世界卫生组织（WHO）的分类，锯齿状息肉包括增生性息肉（HPs）、无蒂锯齿状息肉（SSA/Ps）和传统锯齿状腺瘤（TSAs）[5]。“锯齿状息肉-癌通路”被认为主要起源于增生性息肉，并进一步发展为不典型增生或癌变前转变为无蒂锯齿状息肉或传统锯齿状腺瘤[6]，尽管有研究发现了无蒂锯齿状息肉的原位发生[7]。与传统癌变通路中染色体不稳定不同，锯齿状息肉发展的肿瘤往往具有CpG岛高甲基化、BRAF基因突变以及微卫星不稳定性（MSI）的特点[8]。考虑到和MSI的密切关系，锯齿状息肉途径来源的肿瘤可能与肠道炎症过程关系更加密切[9]。
既往研究已经发现某些生活方式是CRC的潜在危险因素[10-12]，生活方式在CRC发生发展过程中的作用引起了人们的重视。研究也报道某些生活方式与锯齿状息肉和传统腺瘤呈现出不同的关联性[13-16]。其中，有更多的数据证明吸烟与锯齿状息肉的关联较与传统腺瘤的关联更强[13-15]。然而，对于其他与生活方式相关的危险因素，这种关联性并没有统一的结论。部分研究表明，酒精摄入和体重指数（BMI）与锯齿状息肉的关系更为密切[14-16]。值得注意的是，当前的证据大多数基于样本量相对较小的病例对照研究，这些研究的数据量与质量往往是有限的。
因此，为了弥补当前研究的局限性，我们在护士健康研究（NHS）、护士健康研究2（NHS）和卫生专业人员随访研究（HPFS）这3个大型前瞻性研究中的对锯齿状息肉和传统腺瘤的危险因素相关数据进行了系统分析。我们首先在病例组和健康对照间分别评估了13项同锯齿状息肉和传统腺瘤相关的结直肠癌危险因素，随后通过病例组间比较的方式评价组间危险因素的关联性，同时也依据息肉的组织病理学特征进行了亚组分析。
2
方法
2.1研究人群
NHS包含名在年入组时年龄30-55岁的美国女性护士。NHS2包含名在年入组时年龄25-42岁的美国注册女护士。HPFS包含名在年入组时年龄40-75岁的男性卫生专业人员。这3个队列其他更细节的信息可在先前的报道中查看[17-19]。简而言之，参与者会每两年收到一份调查问卷，收集医疗和生活方式的细节信息，如内镜检查史、是否被诊断为结直肠癌或肠息肉等，而饮食习惯每4年使用经验证的食物频率问卷（FFQ）进行一次评估。这3个队列平均随访率均大于90%。这项研究医院以及哈佛公共卫生学院机构审查委员会的批准。
2.2结直肠息肉病例及亚型的确认
在两年一次的问卷调查中，参与者会被问及在过去两年里是否进行了结肠镜或乙状结肠镜检查以及是否被诊断为患有结直肠息肉。对于回答“是”的参与者，我们会向其请求提供相应内镜及病理记录。有工作人员会在对危险因素暴露信息不知情的情况下对所有的记录进行重新检查并从中提取临床病理学数据信息。考虑到NHS和HPFS队列在年以前以及NHS2队列在年以前并没有收集病变的组织学细节信息，我们选择了这些年份作为相应队列的起始年份。此外，对于年以前的NHS和HPFS队列以及年以前的NHS2队列，锯齿状息肉的位置和大小信息缺失；因此，对锯齿状息肉组织病理学特征进行的亚组分析基于从上述年份开始的随访。我们在基线排除了包括既往肿瘤史（非黑色素瘤的皮肤肿瘤除外）、既往结直肠息肉史、既往炎症性肠病史以及任何所研究的因素有缺如的参与者。我们比较了在排除有缺项资料对象前后的参与者基线特征，并未发现任何统计学差异（补充表1）。一共有、、名分别来自NHS、NHS2、HPFS的从基线起至少进行过一次低位肠镜检查的合格参与者被纳入了本次研究。在所有的内镜检查中，软性乙状结肠镜占比约25%，且主要在早年间占比更多（补充表1）。
补充表1
在本研究中，锯齿状息肉包括增生性息肉和混合/锯齿状腺瘤，传统腺瘤包含管状、管状绒毛状、绒毛状腺瘤和高级别上皮内瘤变的腺瘤。混合/锯齿状腺瘤包括混合息肉（同时有腺瘤样及增生样组织学改变的息肉）和有任何锯齿样特征（如锯齿状腺瘤、锯齿状息肉和无蒂锯齿状息肉）的息肉。如果一个参与者在内镜检查时既发现了锯齿状息肉又有传统腺瘤，我们会分别记录每一类型的息肉并将该患者归为本研究中的同时伴有锯齿状息肉和传统腺瘤组。
2.3协变量评估
在基线和两年一次的随访问卷中，我们评估了许多与CRC相关的危险因素，包括CRC家族史，吸烟（从不吸烟、已经戒烟、仍在吸烟，吸烟包年），身高，BMI，体育活动和阿司匹林用药史。如果参与者的父母或同胞兄弟/姐妹中至少有一人有CRC病史，该参与者就会被认定为CRC家族史阳性。对于体育运动的评估，我们采用每周能量消耗量=运动强度x每周的运动时间（小时），运动强度由任务代谢当量（MET）评估得到（活动时代谢率/静止时代谢率）[20]。有关评估阿司匹林使用量的细节在先前的报道中可以查询得到[21-23]。简而言之，参与者会被问及是否常规使用阿司匹林，如果答案为是，会被继续追问使用的剂量及频次。考虑到小剂量阿司匹林的使用（片剂为81mg），我们在-年的问卷中会告知参与者将每4片小剂量阿司匹林药片等同于1片常规剂量阿司匹林药片的用量（片剂为mg）。从年以后开始，我们会直接单独地询问小剂量阿司匹林用药的情况。同我们先前的研究标准一致[21-23]，每周使用等同于2片常规剂量的阿司匹林被定义为规律使用阿司匹林，对于那些达不到这个剂量的阿司匹林使用，则定义为非规律使用阿司匹林。每4年一次使用FFQ对参与者的饮食相关风险因素进行评估，包括酒精摄入、红肉摄入、总膳食纤维、叶酸、维生素D以及Ω-3脂肪酸（其中包括二十碳五烯酸[EPA]，二十二碳六烯酸[DHA]]和二十二碳五烯酸[DPA]）。作为补充剂进行补给的摄入量包含在总营养摄入量的计算中。FFQ在评估食物和营养摄入量方面的有效性在先前的文献中已有报道[24、25]。对于在后续调查中缺失的风险因素数据，我们会采用先前调查的、离目前时间段最近的相应数据进行补充。
2.4统计分析
只有在随访过程中至少经历了一次结肠镜（包括乙状结肠镜）检查的参与者会被纳入我们的分析。如果参与者在研究期间进行了一次以上的内镜检查，则该参与者的多条记录将均被包括在分析内。为了解释每个参与者可能的多次记录并有效地处理随时间变化的暴露和协变量，我们使用Andersen-Gill数据结构以记录2年随访时间内新内镜检查的相关记录。以参与者被诊断为结直肠息肉、死亡或随访期完成（NHS：年6月1日，NHS2：年6月1日，HPFS：年1月1日）三者中最先出现的时间为事件节点进行审查。为了获得长期的暴露数据，我们计算了问卷前到当前周期内的风险因素的累积平均值。适用于聚类数据（PROCGENMOD）的多因素logistic回归模型被用于解释重复观测（即多次肠镜检查），并计算比值比（OR）和相应的95%置信区间（CI）。
我们总共评估了13个危险因素，这些因素均被大量数据证实在结直肠癌发生发展中发挥着巨大的作用[10-12、26]。吸烟被划分为从不吸烟、累计吸烟少于30包年的已戒烟者、累计吸烟多于30包年的已戒烟者，累计吸烟少于30包年的现吸烟者和累计吸烟多于30包年的现吸烟者。吸烟包年被当做连续变量以对趋势进行检验。根据WHO的分类，BMI分为25、25-29.9、30-34.9和≥35千克/米2。根据先前的研究，体育活动被分为7.5、7.5-14.9、15-29.9、30-59.9和≥60任务代谢当量小时/周[27、28]。依据《美国膳食指南》[29]，酒精摄入在女性中被分为从不饮酒、3.5、3.5-6.9和≥7克/天；以及男性中分为从不饮酒、7、7–13.9和≥14克/天。膳食中总纤维，叶酸，钙，维生素D，Ω-3脂肪酸和加工过的红肉的摄入量均分为四分位数。对于饮食相关因素，使用每个类别的中位数作为连续变量以对趋势进行检验。此外，我们的研究还评估了CRC家族史、身高、规律阿司匹林用药史。所有的分析都基于多因素模型，并利用年龄（连续变量）、种族（白人/非白人）、以及内镜相关因素，包括内镜检查的时间段（2年间隔内）、既往内镜次数（连续变量）、与最近一次内镜的间隔年数（连续变量）和内镜检查的原因（常规筛查或出现症状）等非膳食因素进行校正。
我们首先分别评估了结直肠癌危险因素与锯齿状息肉和传统腺瘤的关联，然后通过计算检验异质性P值的方式比较了锯齿状息肉和传统腺瘤病例组间的关联性差异。在后续分析中，我们根据息肉的几种组织病理学特征对其相关性进行了检验，这些特征包括息肉的解剖学位置、风险分层（仅针对传统腺瘤分为高级别和非高级别腺瘤）。对于根据组织病理学分亚组的分析，我们也对不同病理亚组间的异质性进行了检验。对于息肉位置进行分组时，盲肠至结肠脾曲的息肉被定义为近端息肉，降结肠和乙状结肠的息肉被定义为远端息肉，直乙交界和直肠的息肉定义为直肠息肉。锯齿状息肉同时依据息肉大小进行分层（直径10mm被定义为小息肉，其余定义为大息肉）。所谓进展期传统腺瘤指有至少一个直径≥10mm或有高级组织学特点（绒毛状结构、高级别不典型增生）的腺瘤。对于锯齿状息肉和传统腺瘤而言，如果同一个解剖学位置（近端、远端、直肠）有两个及以上的息肉，我们选择最大息肉的直径和最高级别的组织学特征作为亚组归类。
考虑到微小的远端增生性息肉被认为仅有很小或没有恶变潜能，我们在排除了那些远端结肠或直肠直径10mm的增生性息肉后对锯齿状息肉的风险因素的关联性进行了重新评估，并相应的对近端结肠直径≥10mm的锯齿状息肉进行了敏感性分析。此外，考虑到“混合腺瘤”被认为是一种过时的定义，我们将先前病理学家归为混合/锯齿状腺瘤的息肉的记录从锯齿状息肉中剔除后再进行风险因素关联性的评估。为了检验结论趋势的普遍性，我们也仅针对那些完成了全结肠镜的参与者进行了敏感性分析。
我们首先在3个队列中分别进行了所有的分析。由于并未观察到实质性的差别（补充表2-4），我们将所有数据混合在一起并对最终模型中的研究队列进行了调整。所有的分析均采用SAS9.4软件进行。所有的统计检验均为双侧检验，有显著统计学差异的P值为0.05。
补充表2
补充表3
补充表4
3
结果
经过对3个队列中名参与者18-20年的随访，我们共记录了例锯齿状息肉，例传统腺瘤，和例同时伴有锯齿状息肉和传统腺瘤。如表1所示，参与者的平均年龄为60.2±10.6岁，平均BMI为26.6±5.3千克/米2，平均酒精摄入量为6.3±9.3克/天；参与者中80%为女性，95%为白人，5%为现吸烟者。与随访期内未患息肉的参与者相比，患有息肉的参与者更倾向于有以下特征：CRC家族史阳性、吸烟、饮酒、更高的BMI、更多的加工红肉摄入，更少的膳食纤维、叶酸、钙、维他命D和Ω-3脂肪酸摄入。
表1
表2
表3
表4
表2展示了锯齿状息肉和传统腺瘤的结直肠癌相关风险因素的多因素模型结果，表3和表4则展示了根据息肉特征进行分类后的亚组分析结果。我们对分析中的主要发现简要总结如下：
CRC家族史
CRC家族史在锯齿状息肉（OR：1.51；95％CI：1.43-1.59）和传统腺瘤（OR：1.46；95％CI：1.39-1.54）中均表现出较高的风险，且在2种病变之间并没有显著差异（异质性检验P=0.96）。对于锯齿状息肉，我们还注意到了不同解剖位置的风险差异：位于远侧结肠（OR：1.41；95％CI：1.27-1.56；异质性检验P=0.）和直肠（OR：1.33；95％CI：1.19–1.48；异质性检验P=0.05）的息肉比近端结肠息肉（OR：1.14；95％CI：1.02-1.29）显现出更强的关联性。
吸烟史
累计吸烟多于30包年的现吸烟者，其罹患锯齿状息肉的风险是从不吸烟者的2.5倍（OR：2.52；95%CI：2.29-2.78），其患传统腺瘤的风险也增加13%（OR：1.13；95%CI：1.00-1.27）。当采用锯齿状息肉和传统腺瘤病例组间对比时其OR为2.16（95%CI：1.86-2.51，异质性检验P＜0.）。同时患有锯齿状息肉和传统腺瘤的患者则呈现出更强的关联性（OR：3.49；95%CI：2.97-4.09）。当采用解剖位置进行分层时，在远端结肠（锯齿状息肉OR：3.12，传统腺瘤OR：1.74）和直肠（锯齿状息肉OR：3.41，传统腺瘤OR：1.79）的息肉比近端结肠（锯齿状息肉OR：1.59，传统腺瘤OR：1.45）的息肉关联性更强（异质性检验P＜0.）。对于传统腺瘤而言，进展期腺瘤（OR：1.57；95%CI：1.36-1.82）比非进展期腺瘤（OR：1.48，95%CI：1.31-1.68，异质性检验P=0.）的关联性更强。
BMI
BMI与锯齿状息肉和传统腺瘤的风险增加均相关，且这种关联性在锯齿状息肉中更显著（异质性检验P＜0.）。BMI≥35千克/米2与BMI＜25千克/米2相比，在锯齿状息肉组中OR为1.34（95%CI：1.23-1.46），传统腺瘤OR为1.07（95%CI：0.98-1.17），组间对比时发现BMI与锯齿状息肉有更高的关联性（OR：1.90；95%CI：1.63-2.21）。位于远端结肠（OR：1.76；95%CI：1.53-2.02，异质性检验P＜0.）和直肠（OR：1.64；95%CI：1.41-1.91，异质性检验P＜0.）的锯齿状息肉比位于近端（OR：1.05；95%CI：0.89-1.24）的锯齿状息肉有更强的关联性。
体力运动
与7.5任务的代谢当量小时/周相比，那些每周达到60任务的代谢当量小时的参与者患传统腺瘤的风险更低（OR：0.87；95%CI：0.78-0.97；异质性检验P=0.），然而这种风险的关联性在锯齿状息肉中并未观察到。对于传统腺瘤而言，位于远端结肠（OR：0.80；95%CI：0.69-0.92），和具有高级别组织学特点（OR：0.84；95%CI：0.71-0.98）与体力运动的风险关联性更强。
酒精摄入
与从不饮酒者相比，重度酒精依赖者（男性≥14克/天，女性≥7克/天）患锯齿状息肉（OR：1.33；95%CI：1.24-1.43，趋势P检验＜0.）或传统腺瘤（OR：1.17；95%CI：1.10-1.25，趋势P检验＜0.）的风险更高，病例组间比较时OR为1.14（95%CI：1.04-1.26，异质性检验P=0.02）。对同时患有锯齿状息肉和传统腺瘤者呈现出更强的相关性（OR：1.67；95%CI：1.36-1.79）。此外，位于远端结肠（OR：1.51；95%CI：1.32-1.71）和直肠（OR：1.56；95%CI：1.36-1.79）的息肉比位于近端（OR：1.39；95%CI：1.20-1.60）的息肉有更强的关联性。
身高
身高同锯齿状息肉（每10厘米增加OR：1.04，95%CI：1.01-1.08）、传统腺瘤（OR：1.03；95%CI：0.99-1.06）和同时患有锯齿状息肉和传统腺瘤（OR：1.13；95%CI：1.06-21.20，趋势P检验＜0.）的风险轻度增加相关。无论是对锯齿状息肉抑或对传统腺瘤，位于近端结肠（OR：1.17和1.06）和远端结肠（OR：1.11和1.07）的息肉比位于直肠（OR：1.04和1.03）的息肉在身高这个风险因素中表现出更强的关联性。对于直径≥10mm的锯齿状息肉，这种关联性尤为明显（OR：1.24；95%CI：1.09-1.41；趋势P检验=0.）。
阿司匹林
总的来说，规律阿司匹林用药史与锯齿状息肉（OR：0.96；95%CI：0.91-1.01）或传统腺瘤（OR：0.96；95%CI：0.92-1.00）的发生风险无关。但是，对于直径≥10mm的锯齿状息肉（OR：0.72；95%CI：0.59-0.87）和进展期传统腺瘤（OR：0.88；95%CI：0.82-0.94），规律阿司匹林使用可降低其发生的风险。
饮食习惯
所有在本段讨论的OR值都是基于最高四分位数与最低四分位数的比较。总体而言，我们发现营养因素往往与传统腺瘤有关；且与非进展期传统腺瘤相比，进展期传统腺瘤的相关性更强。对于总膳食纤维摄入而言，虽然未发现与锯齿状息肉或传统腺瘤相关，但对进展期传统腺瘤却发现负向的关联（OR：0.86；95％CI：0.78-0.95，异质性检验P=0.02）。叶酸和钙的总摄入量与传统腺瘤的风险呈负相关，OR分别为0.93（95％CI：0.87–0.99）和0.90（95％CI：0.85–0.96），而与锯齿状息肉没有相关性（异质性检验P分别为=0.03和0.01）。维生素D的摄入与锯齿状息肉（OR：0.92；95％CI：0.86-0.98）和传统腺瘤（OR：0.85；95％CI：0.80-0.90）呈负相关。按解剖位置行亚组分析时，维生素D与远端结肠（锯齿状息肉OR为0.85，传统腺瘤OR为0.79）比近端结肠（锯齿状息肉OR为0.93，传统腺瘤OR为0.90）的关联性强。Ω-3脂肪酸的摄入与锯齿状息肉（OR：0.90;95％CI：0.84–0.96）和传统腺瘤（OR：0.89;95％CI：0.84–0.95）的发生呈相关，然而这种负向关联在进行位置和大小亚组分类后消失了（异质性检验P0.05）。就加工的红肉摄入而言，我们并未发现其与锯齿状息肉或传统腺瘤之间存在任何关联，但仍能观察到远端结肠传统腺瘤（OR：1.16；95％CI：1.07-1.25）和进展期传统腺瘤（OR：1.16；95％CI：1.06-1.26）与摄入加工的红肉呈正相关。
敏感性分析
由于较小的远端增生性息肉很少具有恶性潜能，因此我们在排除位于远端结肠或直肠的直径＜10mm的锯齿状息肉后重新检查上述的风险因素。如表3所示，结果与排除前的结果基本相似，特别是在CRC家族史阳性、吸烟、BMI、饮酒和身高几个因素上。我们还注意到常规服用阿司匹林具有统计学上的显着负相关性（OR：0.87；95％CI：0.79-0.97）。当进一步限制在较大的（≥10mm）近端锯齿状息肉时，尽管病例数有限（n=，如补充表5所示），但仍然显示出相似的结果。此外，当我们在锯齿状息肉分析中排除“混合/锯齿状腺瘤”（补充表6）或将分析限制为仅接受全结肠镜检查的参与者（补充表7）时，结果基本上没有变化。
补充表5
补充表6
补充表7
4
讨论
本研究在3个大型前瞻性队列研究中为探索锯齿状息肉和传统腺瘤的风险因素，对其中13个结直肠癌相关的危险因素进行了全面分析。我们发现，尽管锯齿状息肉和传统腺瘤有许多相同的结直肠癌危险因素，但有某些因素与某种病变的相关性比另一种更强。此外，大多数生活方式与同时患有两类息肉者有更强的相关性。总的来说，我们的结果支持了结直肠瘤的病因异质性。此外，鉴于锯齿状息肉被认为是间期CRC的重要癌前病变，我们的研究结果对结直肠癌的预防具有潜在的临床价值。
我们发现吸烟和饮酒均与锯齿状息肉和传统腺瘤的发生密切相关，而且与锯齿状息肉的相关性比传统腺瘤更强。与我们的结果一致的是，之前的研究一直将吸烟与结直肠息肉风险的增加联系在一起[14、15]。吸烟与无蒂锯齿状息肉（为锯齿状息肉的一个亚型，明确的癌前病变）的患病风险相关性更高[6、13]，尤其是当病变位于近端结肠时[32]。因为直到-2年，无蒂锯齿状息肉在临床实践中才开始引起重视。我们无法依靠既往病理报告提供足够的信息来将无蒂锯齿状息肉同其他锯齿状息肉区分开。然而，与现有数据一致的是，无蒂锯齿状息肉常伴有更大的尺寸(平均8.5mm)和更高级的组织学特征[33]，我们发现吸烟与更大的锯齿状息肉呈现出更强的关联性。另一方面，同预期一致的是，吸烟与远端结肠和直肠的锯齿状息肉有更强的联系，而无蒂锯齿状息肉更倾向于发生在近端的结肠[30、33、34]。吸烟可能主要参与锯齿状息肉的发生,而其他主要发生在近端结肠的因素,如某些细菌（例如，核梭杆菌）[35]和失调的抗肿瘤免疫反应[36],可能刺激该区域的锯齿状息肉向无蒂锯齿状息肉进展。这种远端和近端结肠的差异可能是无蒂锯齿状息肉较少出现在远端结肠的原因。此外，近端结肠中增生性息肉的比例远高于无蒂锯齿状息肉，这可能稀释了吸烟与无蒂锯齿状息肉之间的强相关性。事实上，与我们的发现一致的是，其他研究并没有观察到吸烟与近端结肠锯齿状息肉之间的一致联系[37]。吸烟与患锯齿状肿瘤风险增加密切相关的潜在机制尚不清楚。有研究提示，吸烟可能促进有BRAF基因突变的息肉产生异常的DNA启动子区域甲基化，通过锯齿状通路导致MSI-H，CIMP表型阳性的结直肠肿瘤[38、39]。
饮酒与锯齿状息肉之间的关系依然很复杂[13-16、40]。一些研究[16]发现，高酒精摄入量和增生性息肉风险的增加之间存在微弱到中度的联系，但又有其他研究提出不同的观点[13-15、40]。这种争论同样存在于无蒂锯齿状息肉[13、41]。最近一项meta分析提示，与饮酒最少的组相比，饮酒最多的组患锯齿状息肉的风险增加了33%，且结果具有统计学意义[41]。我们注意到，与传统腺瘤相比，高酒精摄入量与锯齿状息肉风险增加之间有更强的相关性。考虑到酒精在DNA高甲基化中的潜在作用[42]，锯齿状息肉的发展可能是酒精诱导结直肠癌发生中的中间过程。
在许多研究中，BMI与结直肠腺瘤的风险呈正相关[43、44]，但有研究也提出了不一样的结论[16]。在当前的研究中，我们观察到高BMI与传统腺瘤和锯齿状息肉风险增加之间均有很强的相关性。与之前的研究相比[13、16、45]，我们发现锯齿状息肉的相关性比传统的腺瘤更强。然而，以往的研究存在一些局限性，包括对混杂因素的控制不足[45]和大多数研究属于回顾性病例对照[13]或横断面研究设计[16]，存在潜在的回忆偏倚和选择偏倚[13]等。肥胖被认为与促进结直肠腺瘤形成的胰岛素样生长因子1水平升高有关[46、47]。此外，肥胖可能通过慢性亚临床炎症条件促进结直肠癌的发生[48]。值得注意的是，炎症似乎在“锯齿状息肉-癌通路”的肿瘤进展中比传统腺瘤更重要[49]。此外，越来越多的数据表明肠道微生物群与结直肠癌的发生有关[50]。Fnucleatum一直被认为与CRC发生风险的增加密切相关。有趣的是，Fnucleatum在肥胖人群中含量更丰富[51]，而且与锯齿状通路的关系比传统腺瘤通路更密切[35、52]，这表明肥胖可能改变局部炎症状态和特异性微生物的丰度，从而促进锯齿状息肉的发展。
在一些随机临床试验中[53-55]，常规服用阿司匹林可以降低4%-27%的腺瘤复发风险。在包含3个化学预防试验的一项汇总分析中，阿司匹林的使用与右半结肠的锯齿状息肉风险降低40%相关[40]。我们发现，常规服用阿司匹林与降低大锯齿状息肉和晚期传统腺瘤的风险之间存在一定的相关性，这提示了阿司匹林对结直肠癌的化学预防作用。阿司匹林可能通过几种相互关联的机制发挥其抗癌作用，包括减少促炎前列腺素的合成和分解代谢、抑制WNT/β-连环蛋白信号、血小板失活和调节宿主免疫反应[56]。
饮食在结直肠肿瘤的发生发展中起着重要作用[12]。在本研究中，我们发现饮食因素通常与传统腺瘤有更强的相关性，而且这种相关性在进展期的传统腺瘤中似乎比非进展期的传统腺瘤更强。考虑到大多数通过传统腺瘤途径发展的结直肠癌起源于进展期传统腺瘤，而非进展期传统腺瘤的恶性潜力非常有限，我们的研究结果支持了结直肠癌中饮食的病因相关性。例如，尽管总的膳食纤维摄入量与传统腺瘤或锯齿状息肉无关，但与降低进展期传统腺瘤发生的风险相关，这与先前meta分析发现纤维摄入与降低结直肠癌风险相关的结果一致[57]类似地，我们证实了之前的研究结果[58-60]，即总钙、维生素D和叶酸的摄入与传统腺瘤的发病风险呈负相关。相反，我们没有发现钙和叶酸的摄入与锯齿状息肉风险之间有任何联系。这与之前报道的这些营养素与无蒂锯齿状息肉的发生之间无相关性或弱相关性的研究相一致[13]。值得注意的是，最近meta分析指出，高总钙和叶酸摄入与SPs风险之间存在有益的相关性[41]。然而，这种结论的矛盾性可能要归于对meta分析的结果解析需要谨慎，因为纳入分析的研究中可能存在选择偏倚以及研究间存在较大异质性。体外和实验研究表明，钙和维生素D可能保护KRAS突变和异常WNT/β-连环蛋白通路，这两种通路在传统腺瘤的启动中都是至关重要的[61-63]。但是，尽管WNT/β-连环蛋白通路不参与锯齿状息肉的启动，但其在锯齿状息肉的进展中仍然发挥作用[64、65]。有限的证据表明叶酸可能降低男性KRAS突变结直肠癌的风险[66]。综上所述，这些数据表明，饮食因素可能对结直肠癌发生的传统腺瘤通路有特别重要的影响。
我们的研究具有前瞻性、样本量大、随访期长、危险因素分析全面、重复数据收集详细、病理报告完整、组织病理学诊断准确等优点。此外，完整的锯齿状息肉和传统腺瘤的诊断记录使我们比较它们的危险因素成为可能，从而为结直肠癌的病因异质性提供重要的见解。需要注意的是，我们的研究也存在一定的局限性。首先，由于锯齿状息肉的亚型诊断不断演变，且缺乏对诊断标准的共识，我们无法将增生性息肉、无蒂锯齿状息肉和传统锯齿状息肉区分开来。如前所述，本研究中息肉的分型是基于对病理记录的回顾，并没有专业的病理学家对记录进行整体回顾，这可能导致了一些病变的误诊或分型错误。然而，息肉的大小已被确定为息肉进展为晚期肿瘤可能性的一个强有力的预测因子。通过详细的大小分层分析，我们注意到生活方式因素往往与较大的锯齿状息肉有更强的相关性，这支持了这些因素与致癌的病因相关性。第二，FFQ评估的生活方式和饮食因素容易出现测量误差。考虑到前瞻性设计，暴露评估中的任何错误都可能减弱观察到的关联。第三，由于我们的队列参与者大多是白种人，我们无法根据种族比较锯齿状息肉的危险因素，这需要在进一步的研究中进行调查。第四，考虑到观察设计，不能排除残留混杂。然而，所有报告的估计都是从多变量模型中得出的，这些模型同时对危险因素进行了调整，卫生专业人员的相对同质性有助于最大限度地减少不可控混杂的可能性。最后，在我们的分析中进行了多重比较，因此我们的结果应该谨慎解释。
总之，我们发现吸烟、BMI和酒精摄入量与锯齿状息肉和传统腺瘤均呈正相关，但与楚传统腺瘤相比，锯齿状息肉的相关性更强。而体力活动和饮食因素，如叶酸和钙，与传统腺瘤成负相关更强,特别是进展期的传统腺瘤(负相关性更明显)。维生素D和Ω-3脂肪酸的摄入与锯齿状息肉和常规腺瘤的低风险相关，但在两种病变之间没有差异。观察到的相关性在混合型中往往更强。这些数据支持了锯齿状息肉和常规腺瘤的病因异质性，并强调了一些潜在的生活方式改变(戒烟、保持健康体重和节制饮酒)，作为内镜筛查的补充，对减少间期肿瘤的发生可能是至关重要的。我们还需要进一步的研究来证实我们的发现并阐明其中潜在的机制。
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