病例介绍
地点：医院消化科
患儿，女，12岁，因骶部麻木、排便后直肠出血来诊。
既往有便秘史。偶尔肠痉挛，疼痛排便，和排便不尽感（里急后重）。早产史，否认有任何容易出血、瘀伤或外伤的病史，否认口腔溃疡、胃灼热或贫血病史。家族史：食物过敏和多形性胶质母细胞瘤家族史。无家族性炎症性肠病、息肉、凝血障碍或血栓形成病史。
体格检查：心率次/min；呼吸20次/min；血压/72mmHg；体温98.8华氏度（37.1℃）；氧饱和度%（在室内空气中）；体重36.4kg（15%），身高cm（第40百分位），体重指数15.1（10%）。体格检查显示腹部柔软，有任何肿块或器官肿大。肛门周围的肛门周围皮肤有明显的外周血迹，未见外裂、痔疮、皮损、波动或可触及的肿块。直肠穹窿内无明显大便。骶骨没有任何上覆的皮肤变化或可触及的肿块。没有其他出血、瘀伤或瘀斑。其余的体格检查结果是正常的。
实验室检查显示血红蛋白水平为10.5g/dl（g/L）（平均红细胞体积，90mm3；红细胞分布宽度，13.8）。白细胞计数为/ml（15.8×10*9/L）（87%中性粒细胞和10%淋巴细胞），血小板计数为×10*9/L。
由于直肠出血、心动过速、轻度贫血等原因，留院观察。在接下来的24小时内，排一次无痛的黑便，血红蛋白水平下降了20g/l至85g/l（平均红细胞体积，89.4mm3；红细胞分布宽度，13.7）。进一步的实验室检查显示网织红细胞计数为1.2%，国际标准化比率为1.1，部分凝血活酶时间为38.1s，血管性血友病检查阴性。患者的白蛋白、红细胞沉降率和尿分析结果均正常。随后的内镜检查和结肠镜检查显示直肠扁平。图1示结肠淋巴组织增生（箭头所示）。
图2为腹部盆腔CT扫描。骶骨前和肛管后的不均匀液体蓄积（蓝色箭头）。液气平（红色箭头）引起肠壁破裂的担忧。B=膀胱。虚线箭头表示直肠腔。
图3示骨盆磁共振成像的轴向观察直肠管腔后的肿块演变。a=前；r=右；o=卵巢。图4为骨盆磁共振成像的矢状面观。直肠管腔（虚线箭头）后的血肿（红色箭头）。偶发性tarlov囊肿（蓝色箭头）。B=膀胱,S=耻骨联合。诊断：直肠重复畸形。手术探查发现直肠重复囊肿由炎性组织包围，囊肿不完全切除，因为囊肿的边缘不能清楚地识别，囊肿靠近肛门括约肌。囊肿的病理检查显示结肠黏膜。值得注意的是，患者的Tarlov囊肿未给予治疗。Tarlov囊肿是一种囊状脑脊液，位于脊椎管的骶骨区（S1-S4）。Tarlov囊肿起源不清楚，如果直径小于1.5厘米，通常无症状。患者接受了外科手术，后来在手术部位出现脓肿，脓肿引流后接受临时乙状结肠造口术，6个月后行吻合术，目前恢复很好，排便正常。国内的资料结直肠重复畸形依形态分为囊性或管状，位于肠壁内或肠系膜内，与正常肠管通或不通，伴或不伴其它畸形。临床表现包括：腹痛、呕吐、腹胀、呕吐、穿孔，黑便，会阴部出现瘘口。囊性重复畸形增大后可压迫直肠和尿道出现相应症状。但症状缺乏特异性，难以诊断，且首诊常常以合并畸形或者并发症就诊。文献报道中消化道重复畸形常有误诊史，包括：结肠重复畸形穿孔，乙状结肠重复畸形误诊为腰部脓肿，结肠重复畸形末端开口于阴道后壁且与直肠相通导致阴道漏大便20年，全结肠重复畸形并直肠阴道瘘误诊为会阴脓肿。有文献报道1例17岁患儿，曾两次因下消化道出血剖腹探查阴性，多次CT和胃肠镜检阴性，因下消化道出血再次住院时大剂量质子泵抑制剂可使便血停止，停药后便血再发，反复两次后再次行小肠镜和胶囊胃肠镜检查阴性，再次剖腹探查发现升结肠管状重复畸形并出血。有文献报道38岁因腹部25cm×25cm巨大囊肿来诊的直肠重复畸形。本组有1例先天性直肠肛管畸形术后出现盆腔囊肿，探查并引流后再发，再次手术探查发现为直肠重复畸形。有文献报道报道了1例误诊为复发性会阴部脓肿伴巨大会阴疝的42岁女性直肠重复畸形患者，有复发性会阴部脓肿25年，有多次手术及自发性引流史。部分直肠重复畸形患儿表现为“直肠黏膜脱垂”并排便困难。回顾此组病例，初次手术确诊率低，多名患儿接受多次手术。图1MRI检查示盆底为三腔结构，在重复直肠和正常直肠间存在囊肿型重复畸形，1A横断位；1B矢状位
图2造影可以清晰显示重复直肠和正常直肠被推挤压迫，重复直肠与尿道形成瘘管
病例述评
直肠重复畸形是一种先天性畸形，是由结肠或肛肠黏膜构成的异常封闭的上皮内衬空腔。直肠重复与直肠连续或毗邻，并有肌层（2层平滑肌）和表皮层。大多数直肠重复是囊性的，也可以是管状、外翻或憩室，也可以是会阴或肛门的皮肤瘘（25%-40%）。直肠重复畸形通常位于直肠后。上皮通常是结肠上皮，也可以是鳞状上皮、呼吸道上皮、胃黏膜或尿路上皮细胞。
直肠重复畸形的原因尚不清楚，在白人女性中更为普遍，约1%至8%。直肠重复畸形也可以与其他后肠畸形共存，如Currarino三联症，肛门直肠畸形、骶前缺损、骶前肿物（畸胎瘤、脑膜膨出、皮样囊肿、肠囊肿）。有的直肠重复畸形直到成年才被发现。
主要临床特征包括直肠疼痛、直肠不适、梗阻、直肠肿块脱垂、出血和/或坐骨痛。然而，直肠重复畸形的临床表现取决于多种因素，如大小、部位、感染的存在、胃黏膜的存在和沟通类型（直肠管腔内部或外部）。此外，直肠重复可以压迫直肠和邻近脏器，导致直肠脱垂。异位胃黏膜的存在可导致出血、肛瘘、肛周刺激或顽固性肛周感染。直肠出血也可能由于囊肿本身的刺激或感染而发生。
直肠重复畸形的潜在并发症包括继发感染或破裂或癌变。成人癌变的发生率为12%至18%。
直肠重复畸形的鉴别诊断包括畸胎瘤、皮样囊肿、骶骨前脊膜膨出、血肿、痔疮、直肠脱垂或息肉。后3条诊断属于一般性鉴别诊断，类似青少年的下消化道出血鉴别，要除外感染性肠炎、美克尔憩室、炎症性肠病、肛裂、肛周链球菌性蜂窝织炎、肠套叠、直肠损伤、血管畸形和孤立性直肠溃疡。
直肠检查偶可触及直肠重复畸形的开口。直肠镜检查有助于直接观察开口。此外，钡灌肠、瘘管造影、超声、CT、MRI等检查有助于明确病变范围。腹盆CT对规则的椎体前脊膜膨伴缺陷的鉴别有一定的帮助。内镜超声检查也有助于诊断。即使存在胃黏膜，直肠重复也可能有假阴性Merckel扫描结果，这是由于膀胱本身的生理示踪活性所致。
直肠重复畸形的治疗取决于其部位和是否有感染。手术切除是主要的治疗方法。手术的主要风险包括直肠重复损伤引起的肛门括约肌损伤。这种损伤可能导致大便失禁。
总结
★直肠重复畸形是罕见的，被认为是由于胚胎发育的缺陷，并经常与其他结构异常相关。
★在直肠重复畸形中，肠内压迫和囊肿内异位胃黏膜的存在可导致直肠出血。
★诊断性检查包括直肠检查、CT、磁共振成像、超声检查和核素扫描。
★因为囊肿的恶性转化潜力，手术切除是治疗的首选。
★由于囊肿的近端位置的神经支配肛管和括约肌，手术切除可能会导致大便失禁。
腹膜后肿物
1.什么是腹膜后肿瘤？腹膜后肿瘤有哪些类型？
腹膜后间隙指腹后壁腹膜外与腹后筋膜之间的区域，从膈肌直达盆腔，向两侧移行于腹前外侧壁。临床上的腹膜后肿瘤指起源于腹膜后间隙的肿瘤，组织来源包括脂肪、疏松结缔组织、筋膜、肌肉、血管组织、神经、淋巴组织和胚胎残留组织等,传统上不包括胰腺、肾、肾上腺等腹膜后实质性脏器和腹膜后的大血管，腹膜后肿瘤发病率低,可发生于任何年龄,高发年龄为50-60岁。恶性多于良性，以软组织肉瘤所占比例最大，约占60%。
由于腹膜后组织来源构成繁杂,导致腹膜后肿瘤病理类型的多样性,大体上可分为来源于间叶组织、神经组织、胚胎残留组织以及来源不明的肿瘤四类。常见的良性肿瘤有脂肪瘤、畸胎瘤、囊状淋巴管瘤、副神经节瘤等；常见的恶性肿瘤有淋巴瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、纤维肉瘤和未分化的恶性肿瘤。
2.腹膜后肿瘤的症状有哪些？
由于腹膜后间隙较大且位置隐蔽，故腹膜后肿瘤患者的症状一般出现晚，不易早期发现。其临床表现缺乏特异性，与肿瘤的部位及受累脏器有关系。腹胀、腹痛、腹部肿块、和邻近脏器压迫症状是最先和最常见的临床表现。到产生疼痛时，肿瘤常已到晚期，变得较大且会压迫周围器官。此外，某些具有分泌功能的腹膜后肿瘤可产生内分泌征候群，如肾上腺外的嗜铬细胞瘤，病人可有“5H”表现，即高血压、头痛、多汗症、高血糖症、代谢亢进症的症状。巨大的纤维组织肿瘤可分泌胰岛素类物质，引起低血糖症状。有的罕见的功能性间叶瘤可引起抗维生素D的低血磷症。恶性肿瘤生长到一定时期，可出现消瘦、乏力、纳减、贫血、发热、腹水、黄疸甚至恶病质等全身表现。
3.腹膜后肿瘤有哪些危害？
腹膜后肿瘤的危害是很大的。腹膜后肿瘤部位深在，早期多无症状，随着肿瘤的发展，始觉腰腹胀痛或出现脏器组织的推移压迫症状。因此腹膜后肿瘤早期容易漏诊。腹膜后肿瘤多属恶性，发展快、预后不佳。目前对本病的治疗仍以手术为主，辅以化疗或放疗，非一般诊所能解决。而且，即使进行了正规的治疗，腹膜后肿瘤由于其特殊的生理特性，某些肿瘤难以切除干净，甚至还会复发。
我们可以看出，腹膜后肿瘤的危害还是比较大的，除了疾病本身带来的比如腹部肿块、压迫、疼痛、全身症状外，还会严重影响患者的心理和生活质量。所以为了减少疾病给大家带来的伤害，还是需要积极的预防，争取早诊断早治疗。
4.腹膜后肿瘤超声检查方法和意义？
超声检查时，患者采用仰卧位或侧卧位，必要时加用俯卧位。对腰腹、背部及季肋区体表采用探头纵切及斜切探查，发现肿块时仔细观察病灶的位置、大小、内部回声特点、外形及与周围组织的关系，并通过患者调整呼吸、变动检查体位及医生手法推压等方法观察肿块的活动度。同时观察患者有无腹水及肠系膜、腹膜后淋巴结肿大等间接征象。
超声检查费用低廉且无创伤，对原发性腹膜后肿瘤的诊断、特别是定位诊断有着较高的准确率。虽然超声检查很难做到明确肿瘤的组织来源，但可以准确判断肿瘤的外形、内部结构、血流情况及与周围组织的关系，可对周围组织器官的受压、受浸润情程度做出准确判断，能为临床诊断及治疗方案的制定提供重要的影像学信息。但超声检查常因肠道气体的存在,影响部分肿瘤的显示,故对诊断不明确者需进一步的检查
5.腹膜后肿瘤手术难度有多大？
1).原发性腹膜后肿瘤能否完整的切除与术后复发及生活质量有着莫大的关系,因为肿瘤的边界外科手术切除不完全,导致术后复发的患者较为常见，而临床上由于以下几种原因，肿瘤常常难以切除干净：
①腹膜后肿瘤虽然有完整的包膜，但是腹膜后间隙部位特殊、解剖结构复杂，为保全临近脏器结构，术中常常无法切除足够的安全边界，甚至只能做到姑息性切除；
②术中操作如挤压、穿刺活检、止血、分割切除等导致肿瘤破溃种植或播散；
③分叶状肿瘤部分遗漏残留，或手术时已有脱离肿瘤主体的腹部种植灶；
④肿瘤沿其周围间隙、淋巴管、血管向临近组织浸润，即使肉眼上完全切除也可能有肿瘤细胞的残留。
2).因为肿块体积较大,位置较深,血管被挤压偏离其解剖位置,而且肿瘤常常包裹着血管生长,术中很难将血管分离，所以很容易引起出血。在进行外科手术切除过程中需要注意保护大血管，避免发生大出血，这也是手术难度所在。
6.腹膜后肿瘤能做微创手术吗？
能，但需要严格选择病例，肿瘤需较小，有完整包膜，以避免肿瘤破碎，造成腹腔转移。腹膜后肿瘤的微创手术方式同传统开放手术一样，可分为经腹腔与经腹膜外途径，腹腔镜手术与传统开腹手术相比，具有诸多优点，例如手术创伤小、术后恢复快、美容效果好等，此外，腹腔镜的放大效果能够更好地观察肿瘤与周围血管及脏器的关系，方便对血管和组织结构的精细解剖；对于开腹手术的视觉死角，通过旋转镜头也能够清晰显示。
7.腹膜后肿瘤的腹腔热灌注效果怎么样？
通过预先体内植入化疗泵或腹腔穿刺的方法将恒温42～45℃的化疗液体快速灌入腹腔内，然后嘱患者变动体位使化疗液体均匀分布。此种治疗称为腹腔热灌注化疗。它不仅可直接提高腹膜后抗癌药物的浓度，降低体循环药物浓度，提高病灶局部的细胞毒性作用，减少全身不良反应。还能起机械冲洗作用，并可杀死腹膜后游离癌细胞等。有研究等曾对11例腹膜后软组织肉瘤在完全切除术后采用高热全腹腔热灌洗（HTAP）方法进行局部化疗,与22例不行HTAP的对照患者对比研究,结果显示行HTAP者生存时间明显延长。由此可见以手术为主的综合治疗手段在原发性腹膜后肿瘤治疗中的作用是值得肯定的。腹膜后肿瘤的腹腔热灌注可作为手术的辅助治疗。但如果腹膜后肿瘤没有切除干净，肿瘤残余较多，目前不建议进行热灌注治疗，因肿瘤残留较多时热灌注效果差，并且会增加并发症。
8.腹膜后肿瘤能用微波治疗吗？
能，微波治疗是利用微波对含水组织进行加热使肿瘤细胞发生坏死，从而可以达到治愈肿瘤的目的；或者利用微波消融针，在B超导或腹腔镜或直视下插到肿瘤的部位，从而使肿瘤发生凝固性坏死。对于晚期腹膜后肿瘤不能切除者与部分切除者,可以采用肿瘤局部毁损的一些治疗方法。对于非手术者，是在B超或CT引导下经皮穿刺至肿瘤内,用微波使肿瘤坏死、缩小,达到瘤负荷减少,从而减轻肿瘤对机体的影响,有利于辅助化疗与栓塞协同治疗。若在术中则可对残留肿瘤直接使用。同理，注射适量的无水酒精(PEI)或50%醋酸,或插入多极射频作热凝固(PRFA)使肿瘤坏死，也可达到肿瘤局部毁损的效果。
9.腹膜后肿瘤有特效药吗？
没有，目前来说，手术可以说是腹膜后肿瘤治疗的最佳选择甚至说是唯一选择，仅有在患者难以耐受手术或者手术难以完全切除病灶时选择进行放化疗作为辅助治疗。因此，患者在确诊自己患有腹膜后肿瘤后，不能病急乱投医，盲目相信网络上或者身边的“神药”，这不仅会导致大量的金钱消费，还会使病情进一步延误，即使之后选择了正规治疗，也会使治疗的效果大打折扣。故腹膜后肿瘤的患者最好能在病情发现的医院，向有经验的医生咨询，进行有效的针对治疗，以达到最好的治疗效果。
结直肠癌(CRC)是常见的消化系统肿瘤之一，近年来其发病率有逐渐上升趋势。研究显示，CRC居我国癌症发病率和病死率的前5位。一直以来，CRC筛查工作以粪便潜血结合结直肠镜为主，但面临内镜诊断流程多、患者依从性差、社区宣教普及困难等缺点。因此，寻找一种能够对CRC进行早期诊断和预后评估的肿瘤标记物刻不容缓。循环游离DNA(cfDNA)是年发现的细胞外碎片DNA，主要来自细胞坏死、凋亡。肿瘤细胞释放的cfDNA通常称为循环肿瘤DNA(ctDNA)，其中一些能反映肿瘤的特异性特征，包括体细胞突变和异常的DNA甲基化模式，被认为是极具临床运用前景的肿瘤标记物。与组织活检比，检测ctDNA有许多方面的优点:(1)检测方法相对微创；(2)ctDNA能很好地代表患者肿瘤的特征，有很高的特异性；(3)通过动态监测ctDNA定量和定性变化，可实时对患者的疾病复发和治疗疗效进行判断；(4)检测ctDNA能全面地了解肿瘤的遗传学信息，避免组织活检因肿瘤的异质性而漏掉肿瘤部分生物学特征，从而更好地对患者的个体化治疗提供选择。本文结合国内外关于cfDNA的最新研究，对目前检测cfDNA的方法和cfDNA在CRC中的应用进展作一综述。
1.cfDNA检测方法
肿瘤细胞释放的cfDNA占外周血总cfDNA很小一部分，所以需要高敏感性的方法对其进行检测。常用的检测方法包括聚合酶链反应(PCR)和二代测序(NGS)包括全基因组测序和全外显子组测序等。基于实时PCR的检测方法广泛地应用于检测低线(LoD)为0.1%-0.5%的cfDNA测量，但当cfDNA用于检测或监测早期疾病时，ctDNA的比例往往低至0.01%。最近发展出许多基于PCR改进的检测方法，包括基于等位基因定量PCR的Intplex技术，其敏感性范围为0.%-0.%，以及乳液PCR技术如微滴式数字PCR(ddPCR)、BEAMing数字PCR等，其敏感性范围为0.%-0.01%。PCR可对cfDNA中的遗传学改变有较好的检测，但存在每次只能分析少量位点的问题。而运用NGS可以在一次测序中同时对全基因组的遗传学改变进行测量，能显著提高早期CRC患者cfDNA中体细胞突变的鉴定，但全基因组和全外显子组测序的缺点是对于cfDNA的检测分析敏感性很低。新近出现的靶向测序方法，将分子条码和适当的生物信息学筛选步骤与DNA片段的深度测序结合起来，从而对其敏感性有所改进。除此之外，还有亚硫酸盐测序法、特异性化学标记法(hmC－Seal)等检测cfDNA中的表观遗传学特点，为cfDNA的检测赋予了更深层次的意义。
2.cfDNA在CRC诊疗中的应用
2.1cfDNA与CRC的诊断
cfDNA检测有微创性优点，使得这一方法可能成为肿瘤早期筛查的新手段。大量研究表明，cfDNA水平的增高可能提示肿瘤的发生，不过cfDNA不仅来源于肿瘤细胞，也来自正常细胞的坏死和凋亡，故在循环中含量很低，易受多种因素影响。特别是当处于早期疾病时cfDNA的含量更低，所以利用cfDNA水平进行CRC筛查的敏感度和特异度都较低。Kopreski等在8例CRC患者中成功检测到其中5个KRAS突变的存在，但也在个正常的没有肿瘤表现的个体中检测到37个有KRAS突变变化。与肿瘤相关的基因突变在少部分正常个体中也能被检测到，有些研究发现来自健康个体的样本中有0.45%-20%的cfDNA存在基因突变，尤其是TP53和KRAS突变，但结合甲基化水平能够提升cfDNA的敏感度和特异度。
甲基化是表观遗传学的一种改变形式，在2年，Belinsky指出超甲基化可能是癌症发生和进展的关键因素。血浆cfDNA甲基化特征的检测相比cfDNA的定量和肿瘤特异基因突变水平，对肿瘤的早期诊断有更高的特异性。Liu等对68例终止治疗的常见晚期癌症患者血浆cfDNA中个持续超甲基化CpG位点进行了全面的靶向甲基化测序，并以此进行甲基化评分，成功检测出57例患者癌症的存在且准确分辨出45个的潜在肿瘤类型，其中，甲基化评分对于CRC探测和分类的准确度最高，分别为96.3%、88.5%。
甲基化模式于肿瘤病理的早期出现，而且在CRC肿瘤中表现突出，这些特点都使得它对CRC的筛查有着重要的意义。血浆中的循环SEPT9DNA是目前对于诊断CRC的一种研究较多的甲基化标记物。Church等进行了一个大型的前瞻性研究，评估循环甲基化SEPT9DNA在筛查人群中检测CRC的准确性。他们纳入了例计划做内窥镜的参与者，发现其中53例CRC患者，循环甲基化SEPT9DNA在筛查人群中检测CRC的敏感度和特异度分别为48.2%、91.5%，检测晚期腺瘤的敏感度为11.2%。上述结果显示，血浆中的循环SEPT9DNA是CRC的潜在肿瘤标记物。类似基于甲基化cfDNA的研究众多:如IKZF1/BCAT1、NPY/WIF－1、ALX4、APC、SFRP2、SDC2等。结合多个甲基化生物标记物能提高cfDNA对CRC的早期诊断能力，但这仍需要更多的临床研究证明和敏感度更高的检测技术支持。
此外，DNA的羟甲基化也是表观遗传学的重要组成部分。5－羟甲基胞嘧啶不仅是主动去甲基化过程中的中间媒介，而且作为一个稳定的DNA标记，在肿瘤的早期诊断中发挥着至关重要的作用。已有研究发现，通过CRC患者和健康对照者血浆中5hmC的差异信号，能很好地分辨出CRC患者，利于CRC的早期诊断。总的来说，通过追踪cfDNA中的表观遗传修饰特点，我们可以进一步追溯该异常cfDNA的来源组织，从而实现对于CRC及其转移的早期诊断。
2.2cfDNA与CRC的疗效评价
肿瘤的异质性一直是肿瘤治疗研究难以攻克的大难关，使得很多抗癌治疗无法达到预期效果。cfDNA的动态变化为肿瘤异质性和肿瘤进展评估提供了更便捷的方法，并且在时间上比常用的影像学方法能更早地判断治疗效果。deFigueiredoBarros等分别检测了组织样本(原发和转移性)和血浆样本中5个肿瘤相关基因突变，血浆样本检测到的突变种类明显多于组织样本。同时，血浆样本中ctDNA突变频率也随着化疗进行而变化。在治疗期间，计算机断层扫描(CT)对于疾病进展的预测明显晚于ctDNA。在Janku等的研究中，通过相关性分析，表明经历全身治疗患者中cfDNAVAF的变化与对放疗反应呈正相关。
cfDNA中的异常甲基化模式也可用来评估CRC患者的治疗疗效。Bhangu等的研究纳入34例肝切除术前接受新辅助化疗治疗的CRC肝转移患者，并收集患者基线及每次新辅助化疗周期前外周血血浆，分析48个CRC相关基因的异常甲基化。他们发现甲基化标志物水平与肿瘤基线体积和治疗反应相关，且具有较高的敏感度和特异度，通过对CRC相关性甲基化标记物的连续测量，可能对于接受新辅助化疗的CRC肝转移患者的早期疗效评估有一定价值。
2.3cfDNA与CRC的预后
在cfDNA中，部分肿瘤特异性变异与肿瘤预后有很好的相关性，如KRAS、BRAF等，常被用来检测癌症患者的预后。Perets等用二代测序技术(NGS)对17例转移性胰腺导管癌患者血浆ctDNA进行KRAS突变分析，发现5/17(29.4%)患者血浆KRAS突变，且KRAS突变与更短的生存期相关；Janku等在一项针对55例晚期癌症患者的研究中，用超深下代测序(ul-tradeepNGS)对61个癌症相关基进行突变分析，发现cfDNA变异等位基因频率(VAF)高的患者，比VAF更低者存活时间更久。通过治疗前后cfDNA中肿瘤特异性遗传学变化，我们可以监测肿瘤的进展可能，预测患者的无肿瘤生存期和选择针对性更强的靶向药物，实现精准的个体化治疗。最近抗肿瘤二、三线治疗的研究数据表明，检测到cfDNA中KRAS突变的CRC患者对于抗表皮生长因子受体(EGFR)靶向药物治疗的疗效很差。Wong等的实验也支持这一观点，他们研究显示，在瑞戈非尼治疗期间，能在血浆中检测到KRAS突变的CRC患者相比检测不到KRAS突变患者，前者PFS更短。
cfDNA中的耐药突变也可作为监测CRC发展的良好指标之一。有一个研究观察到KRAS突变克隆随治疗而波动，在进展时KRAS等位基因的改变相对增加，而在EGFR阻滞剂停药后则下降。Bettegowda等对比24例正进行抗EGFR治疗的转移性CRC患者实体瘤样本，发现其血浆ctDNA中的耐药突变也能检测抗EGFR耐药性。他们不仅检测到了KRAS基因突变，还检测到了在疾病进展时的KRAS扩增，而这些基因变化都可以通过对cfDNA的检测而探测到。利用这些cfDNA改变，我们可以动态地观察肿瘤进化，据此调整抗癌方案，使得患者有更好的疗效和更少的毒性不良反应。
除cfDNA中的肿瘤特异性遗传学变化，cfDNA的总量也被认为是CRC预后判断和发展监测的潜在生物标志物。Bettegowda等的研究首次发现KRAS突变片段的水平和CRC患者更短的总生存时间相关。Bedin等纳入了例CRC患者，与65例健康受试者和22例腺瘤病灶患者进行预后评估研究，结果显示cfDNA水平升高与预后不良密切相关；一项对—2年发表的包括例CRC患者9项研究的Meta分析表明，cfDNA的定量检测可预测无复发生存时间(RFS)和总生存时间(OS)。但由于不同检测cfDNA技术的敏感度和特异度的不同，导致检测出的cfDNA水平也有差异，从而造成对疾病预后的估计有所偏差。最近一个研究将18F－FDGPET/CT所测得的全身基线代谢活性肿瘤体积与cfDNA基线水平结合起来，对转移性CRC患者的预后也有很好的预测作用。
通过对cfDNA的定量、特异性基因突变和甲基化形式的检测，我们可以将其运用于对CRC早期疾病和治疗性手术后微小残留灶的检测、复发评估、治疗疗效和化疗耐药的评价，而这些在目前的研究中已经取得了很多进展。不过，将cfDNA的检测转化为临床应用仍有一定障碍。目前对于cfDNA的检测技术并没有标准化，这使得各个研究所测的cfD-NA结果存在较大差异。我们已经知道cfDNA来源于细胞坏死、凋亡以及少部分细胞的主动释放，但对于cfDNA的来源和生理特征我们理解得并不深入，这些知识和检测技术的发展也是相辅相成的。此外，将cfDNA的检测用于临床还需要建立标准化的分析前程序，包括血浆的收集、获取和储存、cfDNA的抽取等。cfDNA由于自身性质和肿瘤异质性，利用其水平对肿瘤的检测敏感度和特异度并不高，需要发展更灵敏和特异的检测技术和更具特异性的cfDNA特征作为标记物。此外，cfDNA在体内含量低，也存在于健康个体中，不同时期的结直肠癌患者cfDNA检测时间是变化的，这些都为cfDNA的临床价值带来影响。
总的来说，未来仍需要大样本量、前瞻性、多中心随机对照实验来验证cfDNA在CRC诊疗中的作用，并结合多种cfDNA标记物，提高检测的敏感性和特异性。除此之外，我们还应该加强对cfDNA的基础和技术研究，以及早日达到检测技术标准化。随着对cfDNA检测转化为临床应用的更多努力，相信CRC的检测和治疗监测思路会日益丰富，进一步实现个体化医疗和患者利益的提高，为更多的肿瘤患者带来福音。
节选自：广东医学年10月第40卷第19期
图2为腹部盆腔CT扫描。骶骨前和肛管后的不均匀液体蓄积（蓝色箭头）。液气平（红色箭头）引起肠壁破裂的担
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