医院张弘纲教授
据统计，美国每年有15.4万人被查出患有直肠癌，其中5.2万必死无疑。因此，直肠癌已经成为美国第三大常发癌症。美国癌症协会建议50岁以上的老人都进行结肠镜检查，预防直肠癌。结直肠癌在我国肿瘤的死亡率占第五位，但近来有上升趋势，尤其城市更加明显，已接近第三位。我国以直肠癌多见，约占大肠癌的3/5，向上逐渐减少，但到盲肠又稍多。结直肠癌的高发区域是北美、欧洲、澳大利亚，我国的发病率有上升趋势。饮食是结直肠癌的主要影响因素，其危险性随脂肪、蛋白质、碳水化合物、酒精和能量的增加而增加，维生素C、胡萝卜素、维生素E、叶酸、蛋氨酸、粗纤维可降低结直肠癌发病的危险性。
文献报道，家族性结肠息肉病癌变率高，诊断本病后如不进行治疗，最少5年，最长20～35年，终将发生癌变，从可辨认的腺瘤发展为侵袭性癌需要5年时间，癌变的高峰年龄是40岁左右。先天性或家族性结肠息肉病：40岁者50%恶变，70岁几乎%恶变，最好在20-30岁前行全结肠切除术。
结直肠癌的癌前病变是腺瘤性息肉。根据腺瘤中绒毛成分所占比例不同分为腺管状、绒毛状和混合性。绒毛成分25％，管状腺瘤；绒毛成分25%-75％，混合性腺瘤；绒毛成分75％，绒毛状腺瘤。以细胞不典型增生为特征，是癌前病变。
癌症化学预防的概念：在临床能够诊断癌症之前，利用天然的或人工的药物去阻断和逆转癌变的过程（MikeSporn，CancerRes，）。大肠息肉癌变时间较长，为预防癌变提供了时间和靶标。腺瘤癌变过程如图1所示。
图1大肠腺瘤的癌变过程示意图
有学者认为，化学预防事实上是对增生病变或上皮内癌灶的化疗。那么，什么药物能够预防腺瘤癌变?据报道，部分草药有一定的抗癌作用；除胡萝卜素对肺癌的作用及维生素B2有争议外，其他维生素有一定的抗癌作用；微量元素硒、锌有抗癌作用；食物纤维有抗癌作用；姜黄素、d-萱烯、黄酮类化合物均有一定的有抗癌作用。尤其是非甾体类抗炎药物(NSAIDs)能预防癌变的发生已经得到学术界的广泛认同。
目前可用于临床的NSAIDs制剂主要有阿司匹林(Aspirin)、舒林酸(Sulindac，奇诺力)、吡罗昔康(炎痛喜康，Piroxicam)和吲哚美辛(Indometacin，消炎痛)。由于需长期用药，吡罗昔康和吲哚美辛副作用较大，可用阿斯匹林mg/d或mg/d口服。舒林酸是一种非甾体类前体药物，吸收后需经生物转化而成有活性的代谢产物，由于该药是以无活性的代谢物随尿排出，故副作用较阿斯匹林少，常用剂量为mg/d口服，主要副作用为胃肠道反应。其作用机制可能是通过抑制环氧合酶介导的前列腺素合成与抑制致癌物的激活而发挥作用。在NSAIDs药物中，阿司匹林是研究时间最长、研究较为深入的制剂，本文以此为例对大肠癌的化学预防问题予以复习。
阿司匹林的发明起源于柳树。在古代人们就知道柳树皮具有解热镇痛的功效，在缺医少药的年代里，人们常常将它作为治疗发烧的廉价“良药”，在许多偏远的地方，当产妇生育时咀嚼柳树皮，作为镇痛的药物。人们一直不知道柳树皮里究竟含有什么物质，直至年才从柳树皮中提炼出了具有解热镇痛作用的有效成分：水杨酸。年，德国化学家霍夫曼用水杨酸与醋酸反应合成了乙酰水杨酸。年，德国拜耳药厂正式生产这种药，取名Aspirin。年多来，阿司匹林从治疗头痛至今，其新效用被不断发现。
年，澳大利亚学者库恩根据在墨尔本进行的一项关于结肠癌流行病学研究中，第一次提出阿司匹林可以预防癌症的观点。年，爱德华·乔瓦努西在《新英格兰医学杂志》上报告：对年以来120名服用阿司匹林及其他镇痛药的患者进行了长期随访，结果表明坚持常规服用阿司匹林10年以上者，结肠癌发病危险下降了44%。0年，迈克尔·图恩在《新英格兰医学杂志》上发表论文，提出阿司匹林是一种预防结肠癌的有效制剂。
0年，美国癌症协会的一项有人参加的研究表明，阿司匹林可以降低结肠癌危险达40%。0年，美国纽约圣卢克斯--医院中心的一项研究表明，阿司匹林和降低胆固醇的药物“斯塔丁”并用，可降低结肠癌的危险。香港大学研究员通过对例胃癌患者进行临床观察，长期注射阿司匹林或非类固醇抗炎针剂可使患胃癌的风险减少22%。
0年，一家英国研究机构对名经常服用阿司匹林的妇女进行跟踪调查，结果表明，那些经常服用阿司匹林的妇女乳腺癌的几率比那些不服用阿司匹林的妇女少28%。年，牛津大学的研究者在Lancet报告，8份名患者的临床试验中，有一部分受试者服用阿司匹林，另一部分服用安慰剂作为对照。4~8年后发现，受试者只要每天服用75毫克阿司匹林，癌症死亡率就可降低21%。实验结束后5年内死于癌症的几率低34％。年，每天服阿司匹林，坚持20年以上，癌症死亡率可降低20%，其中前列腺癌降低10%，肺癌30%，大肠癌40%，食道癌60%。年，Lancet：对51项随机对照研究的meta分析显示，每日服用1次阿司匹林的成人死于癌症的风险比对照者低15%，且5年后的癌症死亡风险比对照者低37%。病例对照研究、队列研究和随机研究显示，阿司匹林除了可显著降低结直肠癌发病风险之外，还可显著降低食管癌、胃癌、胆管癌和乳腺癌的风险，其中对胃肠癌风险的降低作用最大(LancetOncolMarch20）。对5项大型随机对照研究的meta分析显示，与对照相比，每日服用至少75mg阿司匹林可在短期内使癌转移风险降低30~40%(LancetMarch20）。上述大量的建立在证据基础上的研究表明，阿司匹林等NSAIDs可以降低不同种类癌症恶化或致人死亡的风险，只要服用阿司匹林至少5年，就能降低患者死于癌症的风险。
新近研究显示，阿司匹林可能具有抑制恶性肿瘤转移的作用。阿司匹林等非甾体抗炎药可帮助抑制恶性肿瘤扩散，但作用机理不清楚。澳大利亚墨尔本彼得·麦卡勒姆癌症研究中心的报告[CancerCell.;21(2):-]：阿司匹林等非甾体抗炎症药物能够抑制癌细胞扩散，原因是阿司匹林可以抑制淋巴管扩张，达到切断肿瘤细胞输送通道的效果，从而削弱肿瘤扩散至身体其他部位的能力。肿瘤细胞扩散时，淋巴管内细胞中一种特定基因改变“表达”，成为肿瘤生长和细胞输送的连接点，可能引发全身淋巴管炎症和扩张。淋巴管一旦扩张，肿瘤细胞经由它扩散的能力随之增强。
阿司匹林副作用主要是胃出血。但与降低患癌和心脏病这些益处相比，可以忽略。阿司匹林是环氧化酶抑制剂，抑制前列腺素的合成。它的胃肠道副反应正是由于胃粘膜中前列腺素(主要是PGI2)的合成受到抑制，局部血流减少所致。一般认为，有两种方法避免或减轻副作用，第一种是改用肠溶阿司匹林，使其在碱性环境释放出来，对胃的影响明显减少。第二种是饭后吃药，绝大部分可以不出现消化道反应。
阿司匹林衍生物的研究旨在减少阿司匹林的副作用并提高其疗效。纽约城市大学在《journalACSMedicinalChemistryLetters》报道：一种新的阿司匹林化合物不仅可能成为有巨大潜力的抗癌药，而且比传统药物更安全。在细胞培养中，新设计的阿司匹林衍生物能够抑制11种不同类型人类癌细胞生长而不伤害正常细胞，包括：结肠癌、胰腺癌、肺癌、前列腺癌、乳腺癌和白血病等。这种新化合物的优点在于它对癌细胞作用非常强，而毒性小。可以使活动物体内的人结肠肿瘤缩小85％，且没有任何不良反应。为解决阿司匹林的副作用，研究者将阿司匹林作支架，连接被证明能增效和安全的两个分子，构成新的化合物：“NOSH-阿司匹林”（NOSH能释放NO和H2S）。NOSH-阿司匹林的一个“臂”能释放一氧化氮（NO），有助于保护胃壁。另一“臂”则释放硫化氢（H2S）（先前的研究显示它能增强阿司匹林的抗癌活性）。与阿司匹林相比，NOSH-阿司匹林活性更强，是阿司匹林的10-25万倍。因此，只需要服用较低剂量，就可以达到同样效果。目前NOSH-阿司匹林处于药物开发阶段。真正付诸实用还需时间。
虽然研究结果反复证实了阿司匹林在大肠癌等肿瘤中具有重要作用，然而在国内将阿司匹林等NSAIDs用于预防大肠癌的现状却不容乐观。对其原因，作者未做系统性研究，但初步分析可能与医生的应答率低有关。
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